基因多態性

基因多態性是指在一個生物群體中，呈不連續多峰曲線分布的一個或多個等位基因發生的遺傳變異。

人類遺傳變異： 質量性狀(一對基因變異)：抗原的有無

數量性狀(多對基因變異)：身高、體重

閾性狀(多對基因變異) ：抗病率、死亡率、產仔率

內容：

1.藥物代謝酶的多態性 同一基因位點上具有多個等位基因引起，其多態性決定表型多態性和藥物代謝酶的活性，造成不同個體間藥物代謝反應的差異。是產生藥物毒副作用、降低或喪失藥效的主要原因之一。

I相代謝酶-CYP450超大家族 共涉及1000種藥物的代謝(拓展)

多種亞型：CYP1、CYP2、CYP3......15個亞家族：A～Q 如：CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A5等

例：

奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑等質子泵抑制劑由P450酶代謝，主要由CYP2C19，部分由CYP3A4代謝。

因此，CYP2C19的基因多態性會影響質子泵抑制劑的藥動學，從而影響后者治療酸相關疾病的臨床效果。

埃索美拉唑僅經CYP3A4代謝。

藥物療效和毒副作用的個體間差異一直是困擾臨床治療的一個重大問題。研究表明

2.藥物轉運蛋白

在藥物的吸收、排泄、分布、轉運等方面起重要作用，其變異對藥物吸收和消除具有重要意義。

藥物轉運蛋白-MDR1(多藥耐藥)(拓展)——調控許多藥物吸收、分布和排泄過程——與膽紅素、抗癌化療藥物、強心苷、免疫抑制劑、糖皮質激素、HIV I型蛋白抑制劑有關

例：鹽敏感性高血壓大鼠的發病與編碼骨架蛋白的ADD1基因有關，其表達蛋白可調節離子轉運。ADD1基因的突變可增強細胞對離子轉運能力，進而導致大鼠出現相關的高血壓。但人類中只有一部分出現高血壓。這種ADD1突變所引起的高血壓是鹽敏感性的，因而對利尿劑治療敏感。

3.藥物作用受體的多態性使受體對特定藥物有不同親和力，導致藥物療效的不同。

藥物靶蛋白-AD RB 2——編碼人β2腎上腺受體

人類白血球抗原-HL A-B——HL A-B變異，將引起某些藥物的嚴重皮膚反應

例：鴉片類主要作用位點μ受體的11 8位點具有多態性，其變異率約為10 %。突變后的鴉片受體蛋白對β-內啡肽的結合能力比天然受體的親和力大3倍。除受體基因本身突變，受體基因調節部位的多態性對于應激、疼痛的耐受以及對藥物的成癮性等方面均具有重要作用。

例：吉非替尼只對約10 %表皮生長因子(EGFR)突變過度表達的晚期非小細胞肺癌患者療效顯著。 曲妥珠單抗只對腫瘤有HER超表達的轉移性乳腺癌患者有效。

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